A cena científica psicodélica começou no início deste ano com um estudo publicado em fevereiro pelo laboratório David Olson que mostrou que os efeitos antidepressivos e de neuroplasticidade dos psicodélicos ocorreram não por causa dos receptores de serotonina nos neurônios, mas dentro dos próprios neurônios. Foi uma pesquisa inovadora que causou uma onda de choque em cientistas de todos os lugares; e menos de quatro meses depois desta descoberta monumental, apareceu outra descoberta notável. Um que chega a uma conclusão completamente diferente sobre como ocorrem os efeitos antidepressivos dos psicodélicos. Uma teoria tão revolucionária que toda a ideia da serotonina fica em segundo plano em relação a algo conhecido como TrkB.
Uma rápida atualização de neuropsicofarmacologia
A ideia de que o neuromodulador 'serotonina' (juntamente com o seu receptor 5-HT2A) serviu como catalisador para os efeitos benéficos relatados dos psicodélicos tem sido uma compreensão fundamental na neuropsicofarmacologia para mais de duas décadas. Como lembrete, a serotonina é o neuromodulador liberado quando uma pessoa consome psicodélicos clássicos (MDMA, LSD, DMT, psilocibina… etc). Ele se liga aos receptores 5-HT2A (também conhecidos como receptores de serotonina) no cérebro.
Uma boa maneira de entender esse processo é imaginar a serotonina como pequenas chaves que flutuam em seu cérebro como resultado de tomar – neste exemplo – uma dose de LSD. Com todas as chaves existe uma fechadura que só abre com aquela chave específica. Estes são os receptores 5-HT2A: fechaduras localizadas em várias partes do cérebro que, quando “abertas” com serotonina, farão algumas coisas interessantes ao cérebro. Estas “coisas interessantes” ainda estão sendo descobertas. Por exemplo, áreas do cérebro conhecidas como regiões subcorticais (como o tálamo, claustro, amígdala) estão densamente repletas de receptores 5-HT2A e estão em constante comunicação com regiões corticais – que são principalmente áreas sensoriais do nosso cérebro. Essas áreas sensoriais (córtex visual, córtex auditivo) são como vivenciamos nosso mundo externo. Eles também são a área de superfície enrugada que as pessoas associam principalmente à aparência do cérebro.
Quando uma pessoa não está tomando psicodélicos, essas regiões subcorticais e corticais mantêm uma comunicação bastante estável. As coisas que vemos em nosso mundo passam pelos nossos olhos para as regiões subcorticais para serem processadas e depois para as regiões corticais para serem experimentadas. Este é um processo bastante consistente e confiável que seu cérebro vem realizando desde que você nasceu. No entanto, quando os psicodélicos são introduzidos, as coisas ficam um pouco estranhas.
Tomar uma dose subperceptual de psicodélicos pode ser tão eficaz quanto um placebo.
Essencialmente, os psicodélicos interrompem a comunicação entre as áreas subcorticais e corticais do cérebro. As informações sensoriais designadas para ir a certas áreas corticais ficam confusas e acabam em lugares onde normalmente não iriam. Acredita-se que este processo bizarro é o que provoca uma série de outros fenómenos interessantes, como a desestabilização de sistemas cerebrais inteiros, que faz com que os sistemas percam a integridade. Na verdade, teorias inteiras da neurociência psicodélica foram construídas sobre esse processo, incluindo a de Carhart-Harris. Crenças relaxadas sob psicodélicos (REBUS), modelo de Katrin Preller córtico-estriado-tálamo-cortical (CSTC) e Manoj Doss ' córtico-claustro-cortical (CCC).
As viagens psicodélicas têm sido frequentemente associadas e correlacionadas com benefícios terapêuticos relatados. Quase todos os estudos em humanos mostram que uma dose aguda (ou normal/grande) de psicodélicos resulta em benefícios antidepressivos positivos e numa redução do comportamento desadaptativo. Essencialmente, tropeçar com força, curar com mais força. Muitos cientistas acreditam que essas propriedades de “cura” do antidepressivo se devem à atividade cerebral do 5-HT2A, juntamente com a experiência da viagem psicodélica que se segue. Na verdade, a ideia de que “a intensidade da viagem se correlaciona com os benefícios positivos dos psicodélicos” é algo que é largamente Acredita na área de neuropsicofarmacologia. O fato de a viagem ser um componente-chave no aumento geral do bem-estar também explica por que algo como a microdosagem, que é a prática de tomar uma quantidade subperceptiva de psicodélicos, é tão eficaz quanto o placebo.
A razão pela qual muitos acreditam que a microdosagem funciona tão bem quanto o placebo é devido ao um estudo que surgiu do Imperial College London em 2021. Neste estudo crucial controlado por placebo (que ainda é o maior estudo psicodélico liderado por uma universidade da história), 191 participantes puderam escolher entre uma microdose de LSD ou psilocibina e, em seguida, autoadministrar uma microdosagem regime durante quatro semanas. O que foi descoberto foi que as pessoas relataram relativamente os mesmos benefícios positivos da microdosagem de psicodélicos quando também tomaram placebo. Isso ilustrou que o simples ato de acreditar que alguém está melhorando talvez supere qualquer propriedade benéfica que poderia ser obtida de uma quantidade microdosada e subperceptual de psicodélicos.
No entanto, e se as propriedades antidepressivas benéficas dos psicodélicos não dependessem dos receptores de serotonina e talvez de um sistema receptor inteiramente novo? Um receptor diferente da serotonina que não produz uma viagem psicodélica, mas ainda assim cria todos esses benefícios? Entre no receptor TrkB!
TrkB significa Receptor de Tropomiosina Quinase B. É o receptor de uma substância em nosso corpo chamada Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF). É a neurotrofina no nosso sangue que parece ser responsável para neuroplasticidade, antineuroinflamação e normalização da comunicação neuronal. Estas são características cruciais para um cérebro saudável. Nós tem dados isso mostra que os psicodélicos tendem a aumentar a concentração de BDNF. Mesmo quantidades subperceptivas de baixas doses e microdoses de psicodélicos parecem aumentar BDNF (curiosamente, é parece cetamina na verdade diminui o BDNF). É importante notar que o BDNF é importante para a manutenção e reestruturação dos neurônios, o que permite que os neurônios formem novas conexões, uma ação vital para a memória e novos comportamentos aprendidos.
A ideia de que o TrkB seja o receptor do BDNF não é necessariamente uma descoberta nova. É algo que conhecemos na neurociência desde 1991, apenas nove anos depois a descoberta do BDNF. No entanto, graças a um novo estudo inovador por pesquisadores da Universidade de Helsinque, sabemos agora que os psicodélicos têm uma afinidade incrivelmente alta de ligação aos receptores TrkB.
Os psicodélicos têm uma afinidade incrivelmente alta de ligação aos receptores TrkB.
Exatamente quão alto?
Neste estudo, foi relatado que o LSD e a psilocibina se ligam aos receptores TrkB cerca de 1,000 vezes melhor do que os antidepressivos padrão como o Prozac (fluoxetina). Esta ligação incrivelmente alta de TrkB pelo LSD e pela psilocibina poderia explicar por que os psicodélicos têm a capacidade única de ajudar na depressão resistente ao tratamento – essencialmente depressão que não é aliviada pela prescrição de antidepressivos. Outra descoberta notável que se alinha com o nosso conhecimento atual do TrkB é que os pesquisadores também descobriram que o LSD e a psilocibina se ligam ao TrkB a uma taxa 1,000 vezes maior que a da cetamina. Esta revelação faz sentido considerando a pesquisa mostra que o uso agudo ou crônico de cetamina na verdade reduz a quantidade de BDNF presente.
Consequentemente, esta descoberta deve deixar todas as clínicas de infusão de cetamina um pouco preocupadas. Este estudo da Universidade de Helsínquia corrobora um entendimento mais amplo de que o BDNF não aumenta (talvez até diminua) por infusões de cetamina.
Tenha em mente que esses psicodélicos clássicos são agonistas serotoninérgicos, o que significa que mesmo que possam se ligar ao TrkB, os psicodélicos ainda têm uma forte afinidade de ligação aos receptores de serotonina. Teoricamente, os efeitos benéficos do TrkB que desejamos ainda podem depender da ativação da serotonina no cérebro. A única maneira de determinar isso seria bloquear toda a ativação dos receptores de serotonina no cérebro para determinar se os psicodélicos ainda se ligariam ao TrkB.
Felizmente, esses pesquisadores fizeram exatamente isso.
Através da administração de cetanserina, um antagonista da serotonina que bloqueia todas as ligações neuronais da serotonina pelos psicodélicos, esses pesquisadores ainda vi um aumento na ativação do TrkB que foi completamente independente da serotonina!
Como o TrkB não é psicodélico, isso sugere que os efeitos antidepressivos dos psicodélicos podem não depender tanto da ativação da serotonina junto com a viagem psicodélica que se segue tanto quanto pensávamos. Na verdade, parece que esses efeitos antidepressivos não dependem da viagem. Algo que muitas empresas farmacêuticas iniciantes têm querido por anos.
O que isso significa?
Se o efeito psicodélico dos psicodélicos puder ser removido, deixando apenas os efeitos antidepressivos, construiremos com sucesso um caso para a regulamentação de novos compostos não psicoativos, enquanto mantemos os psicodélicos tradicionais sob controle.
Será esta a arma fumegante e não psicoativa que alguns esperavam? Embora esta pesquisa seja extremamente intrigante, tirar conclusões concretas deste estudo ainda é prematuro. Por exemplo, o estudo de Helsínquia utilizou roedores para determinar os mecanismos neurológicos de ligação ao TrkB dos psicadélicos. Não há pesquisas clínicas que mostrem que isso se aplica a humanos. Outra observação interessante: só temos conhecimento de ratos que vivenciam uma viagem psicodélica pela quantidade de tremores de cabeça após a administração. Esse comportamento de contração da cabeça nunca foi visto em humanos (ainda).
Uma das coisas mais interessantes deste estudo levanta a questão: o que acontece se removermos toda a ativação do TrkB/BDNF do próprio psicodélico? Imagine que removemos completamente todos os aspectos hipotéticos e neurologicamente benéficos dessas substâncias. O que aconteceria se alguém ficasse apenas com a experiência psicodélica crua e subjetiva? Somos capazes de lidar com essas intensas viagens psicodélicas apenas por serem acompanhadas por efeitos antidepressivos da ativação do TrKB?
Se quiséssemos testar esta teoria, existe um antagonista de TrkB, o ANA-12, que parece ser seguro em humanos e produziria um bloqueio central do receptor num tempo relativamente curto. Quando testado em animais, o bloqueio do TrkB produziu efeitos antidepressivos. Esta é uma descoberta surpreendente, completamente contra-intuitiva em relação a tudo o que acabamos de discutir. Em relação aos benefícios cognitivos em animais, ANA-12 parece bloquear efeitos de aprimoramento cognitivo obtidos a partir do enriquecimento ambiental, uma descoberta que pode ser traduzida em como o ambiente influencia a experiência psicodélica. No entanto, fazer essa conexão exigiria outro artigo inteiramente.
Mais uma vez, parabéns aos investigadores da Universidade de Helsínquia por, no mínimo, ultrapassarem os limites do pensamento científico psicadélico. A descoberta do TrkB é intrigante não apenas por seu potencial de ter propriedades neurológicas benéficas dentro dos psicodélicos, mas também por ajudar a imaginar a ideia da experiência psicodélica existir sem esses benefícios antidepressivos propostos. Embora os seus resultados possam entrar em conflito com os estudos existentes, a ciência progride quando é questionada pela primeira vez e depois testada rigorosamente.
