La escena de la ciencia psicodélica se encendió a principios de este año con un estudio publicado en febrero por el laboratorio de David Olson que mostró que los efectos antidepresivos y de neuroplasticidad de los psicodélicos no se produjeron debido a los receptores de serotonina en las neuronas, sino dentro de las propias neuronas. Fue una investigación innovadora que conmocionó a los científicos de todo el mundo; y menos de cuatro meses después de este monumental descubrimiento, apareció otro descubrimiento notable. Uno que llega a una conclusión completamente diferente sobre cómo se producen los efectos antidepresivos de los psicodélicos. Una teoría tan revolucionaria que toda la idea de la serotonina pasa a un segundo plano frente a algo conocido como TrkB.
Un rápido repaso de la neuropsicofarmacología
La idea de que el neuromodulador 'serotonina' (junto con su receptor 5-HT2A) sirvió como catalizador de los efectos beneficiosos reportados de los psicodélicos ha sido una comprensión fundamental en neuropsicofarmacología durante más de dos décadas. Como recordatorio, la serotonina es el neuromodulador que se libera cuando una persona consume psicodélicos clásicos (MDMA, LSD, DMT, psilocibina…etc). Se adhiere a los receptores 5-HT2A (también conocidos como receptores de serotonina) en el cerebro.
Una buena forma de entender este proceso es imaginar la serotonina como pequeñas llaves que flotan en el cerebro como resultado de tomar (en este ejemplo) una pastilla de LSD. Con todas las llaves, existe una cerradura que sólo se abrirá con esa llave específica. Estos son los receptores 5-HT2A: cerraduras ubicadas en varias partes del cerebro que, cuando se "abren" con serotonina, harán algunas cosas interesantes en el cerebro. Estas "cosas interesantes" todavía se están descubriendo. Por ejemplo, las áreas del cerebro conocidas como regiones subcorticales (como el tálamo, el claustro y la amígdala) están densamente repletas de receptores 5-HT2A y están en constante comunicación con las regiones corticales, que son en su mayoría áreas sensoriales de nuestro cerebro. Estas áreas sensoriales (corteza visual, corteza auditiva) son la forma en que experimentamos nuestro mundo externo. También son la superficie arrugada que la gente asocia principalmente con la apariencia del cerebro.
Cuando una persona no toma psicodélicos, estas regiones subcorticales y corticales tienen una comunicación bastante estable. Las cosas que vemos en nuestro mundo pasan por nuestros ojos hasta las regiones subcorticales para ser procesadas y luego a las regiones corticales para ser experimentadas. Este es un proceso bastante consistente y confiable que tu cerebro ha estado realizando desde que naciste. Sin embargo, cuando se introducen los psicodélicos, las cosas se ponen un poco extrañas.
Tomar una dosis subperceptiva de psicodélicos puede ser tan eficaz como un placebo.
Básicamente, los psicodélicos interrumpen la comunicación entre las áreas corticales y subcorticales del cerebro. La información sensorial que está designada para ir a ciertas áreas corticales se confunde y termina en lugares donde normalmente no iría. Se cree que este extraño proceso es lo que causa una serie de otros fenómenos interesantes, como la desestabilización de sistemas cerebrales completos, lo que hace que los sistemas pierdan integridad. De hecho, se han construido teorías enteras de neurociencia psicodélica sobre este proceso, incluida la de Carhart-Harris. Creencias relajadas bajo los psicodélicos (REBUS), modelo de Katrin Preller cortico-estriado-tálamo-cortical (CSTC) y Manoj Doss. cortico-claustro-cortical (CCC) modelo.
Los viajes psicodélicos a menudo se han asociado y correlacionado con beneficios terapéuticos informados. Casi todos los estudios en humanos muestran que una dosis aguda (o normal/grande) de psicodélicos produce beneficios antidepresivos positivos y una reducción del comportamiento desadaptativo. Esencialmente, tropieza con fuerza, sana con más fuerza. Muchos científicos creen que estas propiedades "curativas" de los antidepresivos se debían a la actividad cerebral del 5-HT2A, junto con la experiencia del viaje psicodélico que sigue. De hecho, la idea de que "la intensidad del viaje se correlaciona con los beneficios positivos de los psicodélicos" es algo que está muy extendido. extensamente creído en el campo de la neuropsicofarmacología. El hecho de que el viaje sea un componente clave en el aumento general del bienestar también explica por qué algo como la microdosis, que es la práctica de tomar una cantidad subperceptual de psicodélicos, es tan eficaz como el placebo.
La razón por la que muchos creen que las microdosis funcionan tan bien como el placebo se debe a un estudio que surgió del Imperial College de Londres en 2021. En este estudio fundamental controlado con placebo (que sigue siendo el estudio psicodélico dirigido por una universidad más grande de la historia), 191 participantes pudieron elegir entre una microdosis de LSD o psilocibina, y luego autoadministrarse una microdosis. régimen durante cuatro semanas. Lo que se descubrió fue que las personas informaron relativamente los mismos beneficios positivos de las microdosis de psicodélicos cuando también tomaron el placebo. Esto ilustra que el mero hecho de creer que uno está mejorando quizás anule cualquier propiedad beneficiosa que pueda obtenerse de una cantidad microdosificada y subperceptual de psicodélicos.
Sin embargo, ¿qué pasaría si las propiedades antidepresivas beneficiosas de los psicodélicos no dependieran de los receptores de serotonina y tal vez de un sistema receptor completamente nuevo? ¿Un receptor a diferencia de la serotonina que no produce un viaje psicodélico, pero aun así genera todos estos beneficios? ¡Entra en el receptor TrkB!
TrkB significa Receptor de Tropomiosina Quinasa B. Es el receptor de una sustancia en nuestro cuerpo llamada Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF). Es la neurotrofina en nuestra sangre la que parece ser responsable para la neuroplasticidad, la antineuroinflamación y la normalización de la comunicación neuronal. Estas son características cruciales para un cerebro sano. Nosotros tener datos eso muestra que los psicodélicos tienden a aumentar la concentración de BDNF. Incluso cantidades subperceptuales de dosis bajas y microdosis de psicodélicos parecen aumentar BDNF (curiosamente, parece ketamina en realidad disminuye el BDNF). Es importante señalar que el BDNF es importante para el mantenimiento y la reestructuración de las neuronas, lo que les permite formar nuevas conexiones, una acción vital para la memoria y el nuevo comportamiento aprendido.
La idea de que TrkB sea el receptor del BDNF no es necesariamente un descubrimiento nuevo. Es algo que hemos conocido en neurociencia. desde 1991, apenas nueve años después el descubrimiento del BDNF. Sin embargo, gracias a un nuevo estudio innovador Según investigadores de la Universidad de Helsinki, ahora sabemos que los psicodélicos tienen una afinidad increíblemente alta para unirse a los receptores TrkB.
Los psicodélicos tienen una afinidad increíblemente alta para unirse a los receptores TrkB.
¿Exactamente a qué altura?
En este estudio, se informa que el LSD y la psilocibina se unen a los receptores TrkB aproximadamente 1,000 veces mejor que los antidepresivos estándar como el Prozac (fluoxetina). Esta unión increíblemente alta de TrkB por parte del LSD y la psilocibina podría explicar por qué los psicodélicos tienen la capacidad única de ayudar en la depresión resistente al tratamiento, esencialmente depresión que no se alivia mediante la prescripción de antidepresivos. Otro descubrimiento notable que se alinea con nuestra comprensión actual de TrkB es que los investigadores también descubrieron que el LSD y la psilocibina se unen a TrkB a un ritmo 1,000 veces mayor que la ketamina. Esta revelación tiene sentido considerando investigación muestra que el uso agudo o crónico de ketamina en realidad reduce la cantidad de BDNF presente.
En consecuencia, este descubrimiento debería preocupar un poco a todas las clínicas de infusión de ketamina. Este estudio de la Universidad de Helsinki corrobora una comprensión más amplia de que las infusiones de ketamina no aumentan (quizás ni siquiera disminuyen) el BDNF.
Tenga en cuenta que estos psicodélicos clásicos son agonistas serotoninérgicos, lo que significa que, aunque pueden unirse a TrkB, los psicodélicos todavía tienen una fuerte afinidad de unión con los receptores de serotonina. En teoría, los efectos beneficiosos de TrkB que deseamos aún pueden depender de la activación de la serotonina en el cerebro. La única forma de determinar esto sería bloquear toda activación de los receptores de serotonina en el cerebro para determinar si los psicodélicos aún se unirían a TrkB.
Afortunadamente, estos investigadores hicieron precisamente eso.
Mediante la administración de ketanserina, un antagonista de la serotonina que bloquea toda unión neuronal de la serotonina por parte de los psicodélicos, estos investigadores aun ¡Observé un aumento en la activación de TrkB que era completamente independiente de la serotonina!
Dado que TrkB no es psicodélico, esto sugiere que los efectos antidepresivos de los psicodélicos pueden no depender tanto de la activación de la serotonina junto con el viaje psicodélico que sigue tanto como pensábamos. De hecho, parece que estos efectos antidepresivos no dependen en absoluto del viaje. Algo que tienen muchas empresas farmacéuticas de nueva creación. deseado durante años.
¿Qué significa esto?
Si se puede eliminar el efecto psicodélico de los psicodélicos, dejando sólo los efectos antidepresivos, habremos logrado construir un caso para la regulación de nuevos compuestos no psicoactivos, manteniendo al mismo tiempo los psicodélicos tradicionales bajo control.
¿Es esta la arma humeante no psicoactiva que algunos estaban esperando? Si bien esta investigación es tremendamente intrigante, aún es prematuro sacar conclusiones concretas de este estudio. Por ejemplo, el estudio de Helsinki utilizó roedores para determinar los mecanismos neurológicos de la unión de TrkB de los psicodélicos. No existe ninguna investigación clínica que demuestre que algo de esto se aplique a los humanos. Otra nota interesante: solo sabemos que los ratones experimentan un viaje psicodélico por cuánto se mueve su cabeza después de la administración. Este comportamiento de contracción de la cabeza nunca se ha observado en humanos (todavía).
Una de las cosas más interesantes de este estudio plantea la pregunta: ¿qué sucede si eliminamos toda la activación TrkB/BDNF del propio psicodélico? Imaginemos que eliminamos por completo todos los supuestos aspectos neurológicamente beneficiosos de estas sustancias. ¿Qué pasaría si uno se quedara con la experiencia psicodélica cruda y subjetiva? ¿Podemos soportar estos intensos viajes psicodélicos sólo porque van acompañados de los efectos antidepresivos de la activación de TrKB?
Si quisiéramos probar esta teoría, existe un antagonista de TrkB, el ANA-12, que parece ser seguro en humanos y produciría un bloqueo central del receptor en un tiempo relativamente corto. Cuando se prueba en animales, el bloqueo de TrkB produjo efectos antidepresivos. Este es un hallazgo sorprendente, completamente contrario a todo lo que se acaba de comentar. En relación a los beneficios cognitivos en animales, ANA-12 parece bloquear efectos de mejora cognitiva que se obtienen del enriquecimiento ambiental, un hallazgo que podría traducirse en cómo el entorno influye en la experiencia psicodélica. Sin embargo, hacer esa conexión requeriría otro artículo completo.
Una vez más, felicitaciones a los investigadores de la Universidad de Helsinki por, al menos, traspasar los límites del pensamiento científico psicodélico. Su hallazgo en TrkB es intrigante no sólo por su potencial de tener propiedades neurológicas beneficiosas dentro de los psicodélicos, sino también por ayudar a imaginar la idea de que la experiencia psicodélica existe sin estos beneficios antidepresivos propuestos. Si bien sus resultados pueden entrar en conflicto con los estudios existentes, la ciencia progresa cuando primero se cuestiona y luego se prueba rigurosamente.
