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Entrez TrkB : Comprendre l'étude qui a secoué la science psychédélique

La scène scientifique psychédélique s'est enflammée plus tôt cette année avec selon une étude publié en février par le laboratoire de David Olson qui a montré que les effets antidépresseurs et neuroplasticités des psychédéliques ne se produisaient pas à cause des récepteurs de sérotonine sur les neurones, mais dans les neurones eux-mêmes. Ces recherches révolutionnaires ont envoyé une onde de choc aux scientifiques du monde entier ; et moins de quatre mois après cette découverte monumentale, une autre découverte remarquable apparut. Une conclusion qui aboutit à une conclusion complètement différente sur la manière dont les effets antidépresseurs des psychédéliques se produisent. Une théorie si révolutionnaire que l’idée même de la sérotonine passe au second plan par rapport à quelque chose connu sous le nom de TrkB.

 

Un petit rappel en neuropsychopharmacologie

L'idée selon laquelle le neuromodulateur « sérotonine » (avec son récepteur 5-HT2A) a servi de catalyseur aux effets bénéfiques rapportés des psychédéliques a été une compréhension fondamentale en neuropsychopharmacologie pour sur deux décennies. Pour rappel, la sérotonine est le neuromodulateur libéré lorsqu'une personne consomme des psychédéliques classiques (MDMA, LSD, DMT, psilocybine…etc). Il se fixe aux récepteurs 5-HT2A (également appelés récepteurs de la sérotonine) du cerveau.

Une bonne façon de comprendre ce processus est d’imaginer la sérotonine comme de petites touches qui flottent dans votre cerveau suite à la prise – dans cet exemple – d’un comprimé de LSD. Avec toutes les clés, il existe une serrure qui ne s'ouvrira qu'avec cette clé spécifique. Voilà ce que sont les récepteurs 5-HT2A : des verrous situés dans diverses parties de votre cerveau qui, lorsqu'ils sont « ouverts » avec de la sérotonine, auront des effets intéressants sur le cerveau. Ces « choses intéressantes » sont encore en cours de découverte. Par exemple, les zones du cerveau appelées régions sous-corticales (comme le thalamus, le claustrum et l’amygdale) sont densément remplies de récepteurs 5-HT2A et sont en communication constante avec les régions corticales, qui sont principalement des zones sensorielles de notre cerveau. Ces zones sensorielles (cortex visuel, cortex auditif) sont la manière dont nous percevons notre monde extérieur. Il s’agit également de la surface ridée que les gens associent le plus souvent à l’apparence du cerveau.

Lorsqu'une personne ne prend pas de psychédéliques, ces régions sous-corticales et corticales ont une communication assez régulière. Les choses que nous voyons dans notre monde passent par nos yeux vers les régions sous-corticales pour être traitées, puis vers les régions corticales pour être expérimentées. Il s’agit d’un processus assez cohérent et fiable que votre cerveau effectue depuis votre naissance. Cependant, lorsque les psychédéliques font leur apparition, les choses deviennent un peu étranges.

Prendre une dose sub-perceptuelle de psychédéliques peut être aussi efficace qu’un placebo.

Essentiellement, les psychédéliques perturbent la communication entre les zones sous-corticales et corticales de votre cerveau. Les informations sensorielles destinées à certaines zones corticales sont mélangées et se retrouvent dans des endroits où elles n'iraient normalement pas. On pense que ce processus bizarre est à l’origine d’une série d’autres phénomènes intéressants, comme la déstabilisation de systèmes cérébraux entiers, qui entraînent une perte d’intégrité des systèmes. En fait, des théories entières des neurosciences psychédéliques ont été construites sur ce processus, y compris celle de Carhart-Harris. Croyances détendues sous les psychédéliques (REBUS), modèle Katrin Preller cortico–striato–thalamo-cortical (CSTC) et celle de Manoj Doss cortico-claustro-cortical (CCC).

Les voyages psychédéliques ont souvent été associés et corrélés aux bienfaits thérapeutiques rapportés. Presque toutes les études humaines montrent qu'une dose aiguë (ou normale/importante) de psychédéliques entraîne des bénéfices antidépresseurs positifs et une réduction des comportements inadaptés. Essentiellement, trébuchez fort, guérissez plus fort. De nombreux scientifiques pensent que ces propriétés « curatives » des antidépresseurs étaient dues à l’activité cérébrale du 5-HT2A, ainsi qu’à l’expérience du voyage psychédélique qui s’ensuit. En fait, l'idée selon laquelle « l'intensité du trip est en corrélation avec les bienfaits positifs des psychédéliques » est quelque chose qui est largement cru dans le domaine de la neuropsychopharmacologie. Le trip étant un élément clé de l'augmentation générale du bien-être, cela explique également pourquoi quelque chose comme le microdosage, qui est la pratique consistant à prendre une quantité sous-perceptible de psychédéliques, est aussi efficace qu'un placebo.

La raison pour laquelle beaucoup pensent que le microdosage fonctionne aussi bien que le placebo est due à selon une étude qui a émergé de l'Imperial College de Londres en 2021. Dans cette étude pivot contrôlée par placebo (qui reste la plus grande étude psychédélique dirigée par une université de l'histoire), 191 participants pouvaient choisir entre une microdose de LSD ou de psilocybine, puis s'auto-administrer une microdose. régime pendant quatre semaines. Ce qui a été découvert, c'est que les gens ont rapporté relativement les mêmes avantages positifs du microdosage de psychédéliques lorsqu'ils prenaient également le placebo. Cela illustre que le simple fait de croire que l’on va mieux submerge peut-être toute propriété bénéfique qui pourrait être obtenue à partir d’une quantité microdosée et sous-perceptuelle de psychédéliques.

Cependant, et si les propriétés antidépressives bénéfiques des psychédéliques ne dépendaient pas entièrement des récepteurs de sérotonine et peut-être d’un nouveau système de récepteurs ? Un récepteur contrairement à la sérotonine qui ne produit pas de trip psychédélique, mais crée quand même tous ces bienfaits ? Entrez dans le récepteur TrkB !

TrkB signifie Tropomyosin Receptor Kinase B. Il s'agit du récepteur d'une substance présente dans notre corps appelée facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF). C'est la neurotrophine présente dans notre sang qui semble être responsable pour la neuroplasticité, l'anti-neuroinflammation et la normalisation de la communication neuronale. Ce sont des caractéristiques cruciales pour un cerveau sain. Nous avoir des données cela montre que les psychédéliques ont tendance à augmenter la concentration de BDNF. Même des quantités sous-perceptuelles de faibles doses et de microdoses de psychédéliques semblent augmenter BDNF (ce qui est intéressant, c'est il semble que ce soit de la kétamine diminue en fait le BDNF). Il est important de noter que le BDNF est important pour le maintien et la restructuration des neurones, ce qui permet aux neurones de former de nouvelles connexions, une action vitale pour la mémoire et les nouveaux comportements appris.

L’idée selon laquelle TrkB serait le récepteur du BDNF n’est pas nécessairement une nouvelle découverte. C'est quelque chose que nous avons connu en neurosciences depuis 1991, neuf ans seulement après la découverte du BDNF. Cependant, grâce à un nouveau étude révolutionnaire Selon des chercheurs de l'Université d'Helsinki, nous savons désormais que les psychédéliques ont une affinité incroyablement élevée pour se lier aux récepteurs TrkB.

Les psychédéliques ont une affinité incroyablement élevée pour se lier aux récepteurs TrkB.

À quelle hauteur exactement ?

Dans cette étude, il a été rapporté que le LSD et la psilocybine se lient aux récepteurs TrkB environ 1,000 1,000 fois mieux que les antidépresseurs standards comme le Prozac (fluoxétine). Cette liaison TrkB incroyablement élevée du LSD et de la psilocybine pourrait expliquer pourquoi les psychédéliques ont la capacité unique de contribuer à la dépression résistante au traitement – ​​essentiellement une dépression qui n'est pas atténuée par la prescription d'antidépresseurs. Une autre découverte remarquable qui correspond à notre compréhension actuelle du TrkB est que les chercheurs ont également découvert que le LSD et la psilocybine se lient au TrkB à un taux XNUMX XNUMX fois supérieur à celui de la kétamine. Cette révélation est logique compte tenu recherche montre que l'utilisation aiguë ou chronique de kétamine réduit en fait la quantité de BDNF présente.

Par conséquent, cette découverte devrait inquiéter un peu chaque clinique de perfusion de kétamine. Cette étude de l’Université d’Helsinki corrobore une compréhension plus large selon laquelle le BDNF n’est pas augmenté (peut-être même diminué) par les perfusions de kétamine.

Gardez à l’esprit que ces psychédéliques classiques sont des agonistes sérotoninergiques, ce qui signifie que même s’ils peuvent se lier à TrkB, les psychédéliques ont toujours une forte affinité de liaison avec les récepteurs de sérotonine. Théoriquement, les effets bénéfiques du TrkB que nous souhaitons pourraient encore dépendre de l’activation de la sérotonine dans le cerveau. La seule façon de déterminer cela serait de bloquer toute activation des récepteurs de sérotonine dans le cerveau pour déterminer si les psychédéliques se lieraient toujours à TrkB.

Heureusement, c’est exactement ce que ces chercheurs ont fait.

Grâce à l'administration de kétansérine, un antagoniste de la sérotonine qui bloque toute liaison neuronale de la sérotonine par les psychédéliques, ces chercheurs toujours avons vu une augmentation de l’activation de TrkB qui était complètement indépendante de la sérotonine !

Étant donné que TrkB n'est pas psychédélique, cela suggère que les effets antidépresseurs des psychédéliques ne dépendent peut-être pas autant de l'activation de la sérotonine ainsi que du voyage psychédélique qui s'ensuit, autant que nous le pensions. En fait, il semble que ces effets antidépresseurs ne dépendent pas du tout du voyage. Quelque chose que de nombreuses start-ups pharmaceutiques ont voulu pendant des années.

 

Qu'est-ce que cela signifie?

Si l’effet psychédélique des psychédéliques peut être supprimé, ne laissant que les effets antidépresseurs, nous avons réussi à construire un argumentaire en faveur de la réglementation de nouveaux composés non psychoactifs, tout en gardant sous contrôle les psychédéliques traditionnels.

Est-ce l’arme fumante et non psychoactive que certains attendaient ? Bien que cette recherche soit extrêmement intrigante, il est encore prématuré d’en tirer des conclusions concrètes. Par exemple, l'étude d'Helsinki a utilisé des rongeurs pour déterminer les mécanismes neurologiques de liaison au TrkB des psychédéliques. Aucune recherche clinique ne montre que cela s’applique aux humains. Autre remarque intéressante : nous ne savons que les souris subissent un trip psychédélique en fonction de l'ampleur de leurs secousses de tête après l'administration. Ce comportement de contraction de la tête n’a jamais été (encore) observé chez les humains.

L’une des choses les plus intéressantes de cette étude soulève la question suivante : que se passe-t-il si nous supprimons toute activation TrkB/BDNF du psychédélique lui-même ? Imaginez que nous supprimions complètement tous les aspects hypothétiques et neurologiquement bénéfiques de ces substances. Que se passerait-il si l’on se retrouvait avec une expérience psychédélique brute et subjective ? Sommes-nous capables de gérer ces voyages psychédéliques intenses uniquement parce qu'ils sont accompagnés des effets antidépresseurs de l'activation de TrKB ?

Si nous voulions tester cette théorie, il existe un antagoniste de TrkB, ANA-12, qui semble sans danger chez l'homme et produirait un blocage central du récepteur dans un temps relativement court. Lorsqu'il est testé sur des animaux, le blocage de TrkB a produit des effets antidépresseurs. Il s’agit d’une découverte surprenante, totalement contre-intuitive par rapport à tout ce qui vient d’être évoqué. En ce qui concerne les bénéfices cognitifs chez les animaux, ANA-12 semble bloquer effets d'amélioration cognitive obtenus à partir de l'enrichissement environnemental, une découverte qui pourrait se traduire par la manière dont le cadre influence l'expérience psychédélique. Cependant, établir ce lien nécessiterait un tout autre article.

Encore une fois, félicitations aux chercheurs de l'Université d'Helsinki pour avoir, au minimum, repoussé les limites de la pensée scientifique psychédélique. Leur découverte de TrkB est intrigante non seulement pour son potentiel à avoir des propriétés neurologiques bénéfiques au sein des psychédéliques, mais aussi pour aider à imaginer l'idée de l'expérience psychédélique existant sans ces avantages antidépresseurs proposés. Même si leurs résultats peuvent entrer en conflit avec les études existantes, la science progresse lorsqu'elle est d'abord remise en question, puis rigoureusement testée.

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