La scena della scienza psichedelica è iniziata all'inizio di quest'anno con uno studio pubblicato a febbraio dal laboratorio di David Olson che mostrava che gli effetti antidepressivi e neuroplastici delle sostanze psichedeliche si verificavano non a causa dei recettori della serotonina sui neuroni, ma all'interno dei neuroni stessi. È stata una ricerca innovativa che ha inviato un’onda d’urto agli scienziati di tutto il mondo; e meno di quattro mesi dopo questa monumentale scoperta, avvenne un'altra straordinaria scoperta. Uno che arriva a una conclusione completamente diversa su come si verificano gli effetti antidepressivi delle sostanze psichedeliche. Una teoria così rivoluzionaria che l’intera idea della serotonina passa in secondo piano rispetto a qualcosa noto come TrkB.
Un rapido ripasso di neuropsicofarmacologia
L'idea che il neuromodulatore "serotonina" (insieme al suo recettore 5-HT2A) fungesse da catalizzatore per gli effetti benefici segnalati delle sostanze psichedeliche è stata una comprensione fondamentale in neuropsicofarmacologia per oltre due decenni. Ricordiamo che la serotonina è il neuromodulatore che viene rilasciato quando una persona consuma sostanze psichedeliche classiche (MDMA, LSD, DMT, psilocibina... ecc.). Si lega ai recettori 5-HT2A (noti anche come recettori della serotonina) nel cervello.
Un buon modo per comprendere questo processo è immaginare la serotonina come piccole chiavi che fluttuano nel tuo cervello come risultato dell’assunzione, in questo esempio, di una pastiglia di LSD. Con tutte le chiavi esiste una serratura che si apre solo con quella chiave specifica. Ecco cosa sono i recettori 5-HT2A: serrature situate in varie parti del cervello che, una volta "aperte" dalla serotonina, faranno alcune cose interessanti al cervello. Queste "cose interessanti" devono ancora essere scoperte. Ad esempio, le aree del cervello conosciute come regioni sottocorticali (come il talamo, il claustro, l’amigdala) sono densamente piene di recettori 5-HT2A e sono in costante comunicazione con le regioni corticali – che sono principalmente aree sensoriali del nostro cervello. Queste aree sensoriali (corteccia visiva, corteccia uditiva) rappresentano il modo in cui sperimentiamo il nostro mondo esterno. Sono anche la superficie rugosa che le persone associano maggiormente all'aspetto del cervello.
Quando una persona non assume sostanze psichedeliche, queste regioni sottocorticali e corticali hanno una comunicazione piuttosto stabile. Le cose che vediamo nel nostro mondo passano attraverso i nostri occhi nelle regioni sottocorticali per essere elaborate, quindi nelle regioni corticali per essere vissute. Questo è un processo abbastanza coerente e affidabile che il tuo cervello ha svolto sin da quando sei nato. Tuttavia, quando vengono introdotte le sostanze psichedeliche, le cose diventano un po' strane.
Assumere una dose sub-percettiva di sostanze psichedeliche può essere efficace quanto un placebo.
Essenzialmente, le sostanze psichedeliche interrompono la comunicazione tra le aree subcorticali e corticali del cervello. Le informazioni sensoriali destinate a raggiungere determinate aree corticali sono confuse e finiscono in luoghi dove normalmente non andrebbero. Si ritiene che questo bizzarro processo sia ciò che provoca una serie di altri fenomeni interessanti, come la destabilizzazione di interi sistemi cerebrali, che fa perdere l'integrità dei sistemi. In effetti, su questo processo sono state costruite intere teorie della neuroscienza psichedelica, inclusa quella di Carhart-Harris. Convinzioni rilassate sotto l'effetto di sostanze psichedeliche (REBUS), modello di Katrin Preller cortico-striato-talamo-corticale (CSTC) e la teoria di Manoj Doss cortico-claustro-corticale (modello CCC).
I viaggi psichedelici sono stati spesso associati e correlati ai benefici terapeutici riportati. Quasi tutti gli studi sull'uomo mostrano che una dose acuta (o normale/elevata) di sostanze psichedeliche determina benefici antidepressivi positivi e una riduzione del comportamento disadattivo. In sostanza, inciampa duramente, guarisci più duramente. Molti scienziati ritengono che queste proprietà antidepressive "curative" fossero dovute all'attività cerebrale del 5-HT2A, insieme all'esperienza del viaggio psichedelico che ne consegue. In effetti, l'idea che "l'intensità del viaggio sia correlata ai benefici positivi delle sostanze psichedeliche" è qualcosa che è ampiamente creduto nel campo della neuropsicofarmacologia. Essendo il viaggio una componente chiave nell'aumento generale del benessere, spiega anche perché qualcosa come il microdosing, che è la pratica di assumere una quantità sub-percettiva di sostanze psichedeliche, è efficace solo quanto il placebo.
Il motivo per cui molti credono che il microdosaggio funzioni altrettanto bene del placebo è dovuto a questo uno studio emerso dall'Imperial College di Londra nel 2021. In questo studio fondamentale controllato con placebo (che è ancora il più grande studio psichedelico condotto dall'università nella storia), 191 partecipanti potevano scegliere tra una microdose di LSD o psilocibina, e poi autosomministrarsi una microdose regime per quattro settimane. Ciò che si è scoperto è che le persone hanno riportato relativamente gli stessi benefici positivi del microdosaggio di sostanze psichedeliche quando assumevano anche il placebo. Ciò illustra che il semplice atto di credere che si sta migliorando forse travolge qualsiasi proprietà benefica che potrebbe essere ottenuta da una quantità microdosata e sub-percettiva di psichedelici.
Tuttavia, cosa accadrebbe se le proprietà antidepressive benefiche degli psichedelici non dipendessero dai recettori della serotonina e forse da un sistema di recettori completamente nuovo? Un recettore a differenza della serotonina che non produce un viaggio psichedelico, ma crea comunque tutti questi benefici? Entra nel recettore TrkB!
TrkB sta per Tropomyosin Receptor Kinase B. È il recettore di una sostanza presente nel nostro corpo chiamata fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF). È la neurotrofina nel nostro sangue a farlo sembra essere responsabile per la neuroplasticità, l’anti-neuroinfiammazione e la normalizzazione della comunicazione neuronale. Queste sono caratteristiche cruciali per un cervello sano. Noi avere dati ciò dimostra che le sostanze psichedeliche tendono ad aumentare la concentrazione di BDNF. Anche quantità subpercettive di sostanze psichedeliche a basse e microdosi sembrano aumentare BDNF (abbastanza interessante, it sembra ketamina diminuisce effettivamente il BDNF). È importante notare che il BDNF è importante per il mantenimento e la ristrutturazione dei neuroni che consente ai neuroni di formare nuove connessioni, un'azione vitale per la memoria e nuovi comportamenti appresi.
L'idea che TrkB sia il recettore del BDNF non è necessariamente una nuova scoperta. È qualcosa che abbiamo conosciuto nelle neuroscienze dal 1991, appena nove anni dopo la scoperta del BDNF. Tuttavia, grazie a un nuovo studio innovativo dai ricercatori dell'Università di Helsinki, ora sappiamo che le sostanze psichedeliche hanno un'affinità incredibilmente alta con il legame con i recettori TrkB.
Le sostanze psichedeliche hanno un'affinità incredibilmente alta con il legame con i recettori TrkB.
Esattamente quanto in alto?
In questo studio, è stato riportato che l'LSD e la psilocibina si legano ai recettori TrkB circa 1,000 volte meglio degli antidepressivi standard come il Prozac (fluoxetina). Questo legame TrkB incredibilmente elevato da parte dell'LSD e della psilocibina potrebbe spiegare perché le sostanze psichedeliche hanno la capacità unica di aiutare nella depressione resistente al trattamento - essenzialmente depressione che non viene alleviata dalla prescrizione di antidepressivi. Un'altra scoperta notevole che si allinea con la nostra attuale comprensione di TrkB è che i ricercatori hanno anche scoperto che l'LSD e la psilocibina si legano a TrkB a una velocità 1,000 volte superiore a quella della ketamina. Questa rivelazione ha senso considerando la ricerca mostra che l’uso acuto o cronico della ketamina riduce effettivamente la quantità di BDNF presente.
Di conseguenza, questa scoperta dovrebbe preoccupare ogni clinica che si occupa di infusione di ketamina. Questo studio dell’Università di Helsinki conferma una comprensione più ampia secondo cui il BDNF non viene aumentato (forse nemmeno diminuito) dalle infusioni di ketamina.
Tieni presente che questi psichedelici classici sono agonisti serotoninergici, il che significa che anche se possono legarsi a TrkB, gli psichedelici hanno comunque una forte affinità di legame con i recettori della serotonina. Teoricamente, gli effetti benefici del TrkB che desideriamo potrebbero ancora dipendere dall’attivazione della serotonina nel cervello. L'unico modo per determinarlo sarebbe bloccare tutta l'attivazione dei recettori della serotonina nel cervello per determinare se le sostanze psichedeliche si legherebbero ancora a TrkB.
Fortunatamente, questi ricercatori hanno fatto proprio questo.
Attraverso la somministrazione di ketanserina, un antagonista della serotonina che blocca tutti i legami neuronali della serotonina da parte delle sostanze psichedeliche, questi ricercatori ancora ho visto un aumento dell’attivazione di TrkB completamente indipendente dalla serotonina!
Poiché TrkB non è psichedelico, ciò suggerisce che gli effetti antidepressivi delle sostanze psichedeliche potrebbero non dipendere così tanto dall'attivazione della serotonina insieme al viaggio psichedelico che ne consegue, come pensavamo. In effetti, sembra che questi effetti antidepressivi non dipendano affatto dal viaggio. Qualcosa che hanno molte aziende farmaceutiche start-up ricercato per anni.
Cosa significa?
Se l'effetto psichedelico delle sostanze psichedeliche può essere rimosso, lasciando solo gli effetti antidepressivi, abbiamo costruito con successo un caso per la regolamentazione di nuovi composti non psicoattivi, mantenendo sotto controllo le sostanze psichedeliche tradizionali.
È questa la pistola fumante e non psicoattiva che alcuni stavano aspettando? Sebbene questa ricerca sia estremamente intrigante, trarre conclusioni concrete da questo studio è ancora prematuro. Ad esempio, lo studio di Helsinki ha utilizzato roditori per determinare i meccanismi neurologici del legame TrkB delle sostanze psichedeliche. Non esiste alcuna ricerca clinica che dimostri che tutto ciò si applichi agli esseri umani. Un'altra nota interessante: siamo a conoscenza dei topi che hanno sperimentato un viaggio psichedelico solo da quanto si muove la loro testa dopo la somministrazione. Questo comportamento di contrazione della testa non è mai stato osservato negli esseri umani (ancora).
Una delle cose più interessanti di questo studio solleva la domanda: cosa succede se rimuoviamo tutta l'attivazione di TrkB/BDNF dalla sostanza psichedelica stessa? Immaginiamo di eliminare completamente tutti gli ipotetici aspetti neurologicamente benefici di queste sostanze. Cosa accadrebbe se si rimanesse con l'esperienza psichedelica grezza e soggettiva? Siamo in grado di gestire questi intensi viaggi psichedelici solo perché sono accompagnati dagli effetti antidepressivi dell'attivazione di TrKB?
Se volessimo verificare questa teoria, esiste un antagonista del TrkB, ANA-12, che sembra essere sicuro negli esseri umani e produrrebbe un blocco centrale del recettore in un tempo relativamente breve. Quando testato sugli animali, il blocco di TrkB ha prodotto effetti antidepressivi. Questa è una scoperta sorprendente, del tutto controintuitiva rispetto a tutto ciò che è stato appena discusso. In relazione ai benefici cognitivi negli animali, ANA-12 sembra bloccarsi effetti di potenziamento cognitivo ottenuti dall'arricchimento ambientale, una scoperta che potrebbe essere tradotta nel modo in cui l'ambientazione influenza l'esperienza psichedelica. Tuttavia, effettuare tale collegamento richiederebbe un articolo completamente diverso.
Ancora una volta, congratulazioni ai ricercatori dell'Università di Helsinki per aver, come minimo, ampliato i confini del pensiero scientifico psichedelico. La loro scoperta su TrkB è intrigante non solo per il suo potenziale di avere proprietà benefiche neurologiche nelle sostanze psichedeliche, ma anche per aiutare a immaginare l'idea dell'esperienza psichedelica esistente senza questi benefici antidepressivi proposti. Sebbene i loro risultati possano essere in conflitto con gli studi esistenti, la scienza progredisce quando viene prima messa in discussione e poi rigorosamente testata.
