Scena nauki psychodelicznej rozkwitła na początku tego roku badanie opublikowany w lutym w laboratorium Davida Olsona, który wykazał, że działanie przeciwdepresyjne i neuroplastyczne psychedelików występuje nie z powodu receptorów serotoninowych na neuronach, ale w samych neuronach. Było to przełomowe badanie, które wywołało falę uderzeniową wśród naukowców na całym świecie; a niecałe cztery miesiące po tym monumentalnym odkryciu nastąpiło kolejne niezwykłe odkrycie. Takiego, które prowadzi do zupełnie innego wniosku na temat działania przeciwdepresyjnego psychodelików. Teoria tak rewolucyjna, że cała koncepcja serotoniny ustępuje miejsca czemuś znanemu jako TrkB.
Szybkie przypomnienie neuropsychofarmakologii
Pomysł, że neuromodulator „serotonina” (wraz z jej receptorem 5-HT2A) służył jako katalizator zgłaszanych korzystnych efektów psychedelików, był podstawowym zrozumieniem neuropsychofarmakologii dla ponad dwie dekady. Dla przypomnienia, serotonina jest neuromodulatorem uwalnianym, gdy dana osoba spożywa klasyczne psychodeliki (MDMA, LSD, DMT, psilocybina… itd.). Przyłącza się do receptorów 5-HT2A (znanych również jako receptory serotoninowe) w mózgu.
Dobrym sposobem na zrozumienie tego procesu jest wyobrażenie sobie serotoniny jako małych klawiszy, które unoszą się w mózgu w wyniku zażycia – w tym przykładzie – tabletki LSD. W przypadku wszystkich kluczy istnieje zamek, który można otworzyć tylko za pomocą tego konkretnego klucza. Oto czym są receptory 5-HT2A: zamki zlokalizowane w różnych częściach mózgu, które „otwarte” za pomocą serotoniny robią z mózgiem kilka interesujących rzeczy. Te „ciekawe rzeczy” wciąż są odkrywane. Na przykład obszary mózgu zwane obszarami podkorowymi (takie jak wzgórze, claustrum, ciało migdałowate) są gęsto upakowane receptorami 5-HT2A i pozostają w ciągłej komunikacji z obszarami korowymi – które są głównie obszarami czuciowymi naszego mózgu. Te obszary sensoryczne (kora wzrokowa, kora słuchowa) odpowiadają za sposób, w jaki doświadczamy świata zewnętrznego. To także pomarszczona powierzchnia, którą ludzie najczęściej kojarzą z wyglądem mózgu.
Kiedy dana osoba nie jest na psychedelikach, te obszary podkorowe i korowe mają dość stabilną komunikację. Rzeczy, które widzimy w naszym świecie, przechodzą przez nasze oczy do obszarów podkorowych, gdzie są przetwarzane, a następnie do obszarów korowych, w których można ich doświadczyć. Jest to dość spójny i niezawodny proces, który Twój mózg wykonuje od urodzenia. Jednakże, gdy wprowadzane są psychodeliki, sytuacja staje się trochę dziwna.
Przyjmowanie subpercepcyjnej dawki psychedelików może być tak samo skuteczne jak placebo.
Zasadniczo psychodeliki zakłócają komunikację między obszarami podkorowymi i korowymi mózgu. Informacje sensoryczne, które mają dotrzeć do określonych obszarów kory mózgowej, są pomieszane i trafiają do miejsc, do których normalnie nie dotarłyby. Uważa się, że ten dziwaczny proces jest przyczyną szeregu innych interesujących zjawisk, takich jak destabilizacja całych systemów mózgowych, powodująca utratę integralności systemów. W rzeczywistości na temat tego procesu skonstruowano całe teorie neurobiologii psychodelicznej, w tym teorię Carharta-Harrisa Zrelaksowane przekonania pod wpływem psychodelików (REBUS) model Katrin Preller korowo-prążkowato-wzgórzowo-korowa (CSTC) i teoria Manoja Dossa korowo-klaustro-korowy (CCC).
Podróże psychodeliczne często kojarzono i korelowano ze zgłaszanymi korzyściami terapeutycznymi. Prawie wszystkie badania na ludziach pokazują, że ostra (lub normalna/duża) dawka psychedelików powoduje pozytywne działanie przeciwdepresyjne i redukcję zachowań nieprzystosowawczych. Zasadniczo potknij się mocno, lecz mocniej. Wielu naukowców uważa, że te antydepresyjne właściwości „uzdrawiające” wynikają z aktywności mózgu 5-HT2A oraz następującego po niej doświadczenia psychodelicznego. W rzeczywistości pomysł, że „intensywność podróży koreluje z pozytywnymi korzyściami płynącymi ze stosowania psychedelików” jest czymś, co szeroko Uważa w dziedzinie neuropsychofarmakologii. Podróż będąca kluczowym elementem ogólnego wzrostu dobrostanu wyjaśnia również, dlaczego coś takiego jak mikrodawkowanie, czyli praktyka przyjmowania subpercepcyjnej ilości psychedelików, jest tak samo skuteczne jak placebo.
Powodem, dla którego wielu wierzy, że mikrodawkowanie działa tak samo jak placebo, jest badanie które wyłoniło się z Imperial College London w 2021 r. W tym kluczowym badaniu kontrolowanym placebo (które nadal jest największym w historii prowadzonym przez uniwersytet badaniem psychedelicznym), 191 uczestników mogło wybierać pomiędzy mikrodawką LSD lub psilocybiny, a następnie samodzielnie podać mikrodawkę reżim na cztery tygodnie. Odkryto, że ludzie zgłaszali stosunkowo te same pozytywne korzyści wynikające z mikrodozowania psychedelików, gdy brali także placebo. To ilustruje, że sam akt wiary w poprawę stanu zdrowia może przytłaczać jakąkolwiek korzystną właściwość, którą można uzyskać z mikrodozowanej, subpercepcji ilości psychedelików.
Co by jednak było, gdyby korzystne właściwości przeciwdepresyjne psychedelików nie były zależne od receptorów serotoninowych, a być może całkowicie od nowego układu receptorów? Receptor w przeciwieństwie do serotoniny, który nie powoduje psychodelicznego tripu, a mimo to zapewnia wszystkie te korzyści? Wejdź do receptora TrkB!
TrkB oznacza kinazę receptora tropomiozyny B. Jest to receptor substancji występującej w naszym organizmie zwanej czynnikiem neurotroficznym pochodzenia mózgowego (BDNF). To neurotrofina w naszej krwi wydaje się być odpowiedzialny na neuroplastyczność, działanie przeciwzapalne i normalizację komunikacji neuronalnej. Są to cechy kluczowe dla zdrowego mózgu. My mieć dane to pokazuje, że psychedeliki mają tendencję do zwiększania stężenia BDNF. Nawet subpercepcyjne ilości psychodelików w małych i mikrodawkach wydają się wzrastać BDNF (co ciekawe, to wygląda na ketaminę faktycznie zmniejsza BDNF). Należy zauważyć, że BDNF jest ważny dla utrzymania i restrukturyzacji neuronów, co umożliwia neuronom tworzenie nowych połączeń, co jest istotnym działaniem dla pamięci i nowo wyuczonych zachowań.
Pomysł, że TrkB jest receptorem BDNF, niekoniecznie jest nowym odkryciem. To coś, co znamy z neurologii since 1991, zaledwie dziewięć lat później odkrycie z BDNF. Jednak dzięki nowemu przełomowe badanie przez naukowców z Uniwersytetu Helsińskiego wiemy już, że psychodeliki mają niewiarygodnie wysokie powinowactwo do wiązania się z receptorami TrkB.
Psychodeliki mają niewiarygodnie duże powinowactwo do wiązania się z receptorami TrkB.
Dokładnie jak wysoko?
W tym badaniu stwierdzono, że LSD i psilocybina wiążą się z receptorami TrkB około 1,000 razy lepiej niż standardowe leki przeciwdepresyjne, takie jak Prozac (fluoksetyna). To niewiarygodnie wysokie wiązanie TrkB przez LSD i psilocybinę może wyjaśniać, dlaczego psychedeliki mają wyjątkową zdolność pomagania w depresji opornej na leczenie – zasadniczo depresji, której nie można złagodzić przepisując leki przeciwdepresyjne. Kolejnym niezwykłym odkryciem, które pokrywa się z naszym obecnym rozumieniem TrkB, jest to, że badacze odkryli również, że LSD i psilocybina wiążą się z TrkB w tempie 1,000 razy większym niż ketamina. To objawienie ma sens, biorąc pod uwagę badania pokazują że ostre lub przewlekłe stosowanie ketaminy faktycznie zmniejsza ilość obecnego BDNF.
W rezultacie to odkrycie powinno zaniepokoić każdą klinikę zajmującą się infuzją ketaminy. Badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Helsinkach potwierdza szersze zrozumienie, że wlewy ketaminy nie zwiększają poziomu BDNF (a może nawet nie zmniejszają).
Należy pamiętać, że te klasyczne psychedeliki są agonistami serotoninergicznymi, co oznacza, że chociaż mogą wiązać się z TrkB, psychedeliki nadal mają silne powinowactwo wiązania z receptorami serotoninowymi. Teoretycznie pożądane przez nas korzystne efekty TrkB mogą nadal zależeć od aktywacji serotoniny w mózgu. Jedynym sposobem, aby to ustalić, byłoby zablokowanie wszelkiej aktywacji receptorów serotoninowych w mózgu, aby ustalić, czy psychedeliki nadal będą wiązać się z TrkB.
Na szczęście badacze właśnie to zrobili.
Poprzez podawanie ketanseryny, antagonisty serotoniny, który blokuje wszelkie wiązania neuronalne serotoniny przez psychedeliki, badacze ci nadal zaobserwowałem wzrost aktywacji TrkB, który był całkowicie niezależny od serotoniny!
Ponieważ TrkB nie jest psychodeliczny, sugeruje to, że przeciwdepresyjne działanie psychedelików może nie być tak zależne od aktywacji serotoniny wraz z psychodelicznym tripem, który następuje tak często, jak myśleliśmy. Tak naprawdę wygląda na to, że działanie przeciwdepresyjne w ogóle nie zależy od podróży. Coś, co ma wiele rozpoczynających działalność firm farmaceutycznych poszukiwany przez lata.
Co to oznacza?
Jeśli można usunąć psychodeliczny efekt psychedelików, pozostawiając jedynie działanie przeciwdepresyjne, z powodzeniem stworzyliśmy argumenty za regulacją nowych związków niepsychoaktywnych, utrzymując jednocześnie pod kontrolą tradycyjne psychedeliki.
Czy to dymiąca, niepsychoaktywna broń, na którą niektórzy czekali? Chociaż badanie to jest niezwykle intrygujące, wyciąganie z niego jakichkolwiek konkretnych wniosków jest wciąż przedwczesne. Na przykład w badaniu helsińskim wykorzystano gryzonie do określenia neurologicznych mechanizmów wiązania TrkB psychedelików. Nie ma badań klinicznych, które wykazałyby, że którekolwiek z tych stwierdzeń dotyczy ludzi. Kolejna interesująca uwaga: o tym, jak myszy doświadczają psychodelicznego tripu, wiemy tylko na podstawie tego, jak bardzo ich głowa drgała po podaniu. Tego zachowania związanego z drganiem głowy nigdy (jeszcze) nie zaobserwowano u ludzi.
Jedna z bardziej interesujących rzeczy z tego badania nasuwa pytanie: co się stanie, jeśli usuniemy całą aktywację TrkB/BDNF z samego psychedeliku? Wyobraź sobie, że całkowicie usuwamy wszystkie hipotetyczne, neurologicznie korzystne aspekty tych substancji. Co by się stało, gdyby pozostało nam jedynie surowe, subiektywne doświadczenie psychodeliczne? Czy jesteśmy w stanie znieść te intensywne psychodeliczne tripy tylko dzięki temu, że towarzyszą im antydepresyjne efekty aktywacji TrKB?
Gdybyśmy chcieli przetestować tę teorię, istnieje jeden antagonista TrkB, ANA-12, który wydaje się być bezpieczny dla ludzi i powodowałby centralną blokadę receptora w stosunkowo krótkim czasie. Podczas testów na zwierzętach, blokowanie TrkB wywołało działanie przeciwdepresyjne. To zaskakujące odkrycie, całkowicie sprzeczne z wszystkim, co właśnie omawialiśmy. W odniesieniu do korzyści poznawczych u zwierząt, ANA-12 wydaje się blokować efekty poprawy funkcji poznawczych, które uzyskuje się poprzez wzbogacanie środowiska, odkrycie, które można przełożyć na wpływ otoczenia na doznanie psychedeliczne. Jednak nawiązanie takiego połączenia wymagałoby zupełnie innego artykułu.
Jeszcze raz gratulacje dla badaczy z Uniwersytetu Helsińskiego za przynajmniej przesunięcie granic psychodelicznej myśli naukowej. Ich odkrycie TrkB jest intrygujące nie tylko ze względu na potencjał posiadania korzystnych właściwości neurologicznych w psychedelikach, ale także dlatego, że pomaga wyobrazić sobie ideę doznania psychedelicznego istniejącego bez proponowanych korzyści przeciwdepresyjnych. Chociaż ich wyniki mogą być sprzeczne z istniejącymi badaniami, nauka rozwija się, gdy jest najpierw kwestionowana, a następnie rygorystycznie testowana.
